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> neurofibromatosi secondo grado
 
gregori79
Inviato il: Sabato, 16-Gen-2010, 08:30
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La neurofibromatosi di tipo 2 (NF2) è una malattia genetica a trasmissione autosomico dominante dovuta a neomutazioni.
In principio era considerata una classica malattia dello stadio adulto, ma per molti pazienti NF2 valutati retrospettivamente si ritrovano segni della malattia già nell’infanzia con espressione nell’adolescenza con una frequenza stimata 1/40.000 nati vivi.
Come la Neurofibromatosi di tipo 1 (NF1) anch’essa è caratterizzata da abnorme proliferazione di cellule che originano dalle creste neurali ma si tratta però di due entità nosologiche distinte, causate dall'alterazione di due geni distinti, per cui la NF2 presenta problematiche completamente distinte sia per la base genetica, che per la diagnosi e la gestione dei pazienti.
Si tratta di una sindrome ereditaria di predisposizione a tumori del sistema nervoso il cui segno patognomonico è la presenza di schwannomi bilaterali, tumori che in passato erano chiamati neuromi dell’acustico, impropriamente perché essi sono costituiti da cellule di Schwann e si sviluppano a livello della branca vestibolare e non cocleare dell’VIII nervo cranico (acustico).

La NF2 è classificata in due forme:

•Tipo Wishart, ad insorgenza precoce ed evoluzione rapida, caratterizzata da molteplici tumori oltre allo schwannoma vestibolare bilaterale;

• Tipo Gardner ad insorgenza tardiva, decorso più benigno e presenza unicamente dello schwannoma vestibolare bilaterale.

I sintomi iniziali più comuni sono attribuibili a: schwannomi vestibolari, di solito bilaterali, con perdita dell’udito (> 40% dei pazienti), altri tipi di tumori del SNC, quali meningiomi intracranici, schwannomi dei nervi cranici e tumori spinali (>20% dei casi), tumori cutanei (>10% dei casi) e manifestazioni oculari quali cataratte e amartomi retinici che causano perdita della visione/diplopia (>10% dei pazienti).
A differenza dei tumori unilaterali, i bilaterali possono raggiungere grandi dimensioni, con coinvolgimento dell’osso temporale e dei nervi. Altri schwannomi dei nervi cranici si presentano in un quarto dei pazienti.
I meningiomi sono osservati nel 50% dei pazienti, mentre i tumori spinali sono presenti in più dell’80% degli affetti valutati accuratamente, ma molti rimangono asintomatici. Anche i tumori cutanei sono presenti nel 70% dei pazienti affetti.
Amartomi retinici si sviluppano nel 9-22% dei pazienti.

Sordità e perdita dell’equilibrio sono le complicazioni più generali della NF2. Difetti della visione sono anche una comune complicazione di NF2 e risultano da svariati processi, tra cui in ordine di frequenza cataratta, anomalie retiniche, opacità corneali, tumori del cavo orbitario e del nervo ottico.
Anche la resezione chirurgica di tumori NF2-associati può causare danni alla cornea e insulti dei nervi cranici.
Danni al VII nervo cranico possono causare lagoftalmo e diminuita secrezione lacrimale, mentre danni al V nervo cranico possono causare disestesia corneale.
Al contrario di NF1 che si presenta con una costellazione molto variegata di segni clinici, i pazienti NF2 sviluppano scarsa patologia al di là del carico di tumori.
I tumori cutanei e i segni oculari di solito; quando costituiscono la manifestazione iniziale, sono un segno di NF2 in via di sviluppo: l’età di insorgenza è notevolmente inferiore rispetto ai casi in cui i primi sintomi sono gli schwannomi vestibolari o altri tumori del SNC.
Anche i tumori spinali possono costituire un importante segno diagnostico nel bambino presintomatico a rischio. Come per la NF1 anche per la neurofibromatosi di tipo 2 sono stati codificati criteri diagnostici consensus nel lontano 1988.
Gli schwannomi sono il tumore più comunemente associato a NF2, con lo schwannoma vestibolare bilaterale presente in circa il 95% dei casi.

La NF2, come già detto, ha le stesse caratteristiche di ereditarietà della precedente ma è, di regola, più grave, perchè causa multiple tumori del sistema nervoso centrale che colpiscono il nervo acustico (neurinomi), di uno o di entrambi i lati, e/o un'altra parte del cervello o del midollo spinale.
La NF2 è caratterizzata da un numero variabile di macchie caffè-latte simili a quelle tipiche di NF1 ma non raggiungono le dimensioni e il numero osservati nella NF1.
Non si osserva freckling nei pazienti NF2.
Analogamente i pazienti NF2 non presentano i problemi cognitivi, quali i difetti di apprendimento e il ritardo mentale, associati a NF1, opacità del cristallino, (opacità sottocapsulare posteriore giovanile) una sorta di cataratta che causa di disturbi dell'acuità visiva presente nel 60- 80% degli affetti; neurofibromi periferici.
Un altro segno relativamente frequente è la neuropatia generalizzata ed isolata.
I criteri diagnostici per il tipo 2 richiedono: neurinoma dell'ottavo nervo cranico, bilaterale; oppure un parente di primo grado con neurofibromatosi 2 e un neurinoma unilaterale dell'ottavo o due delle seguenti lesioni: neurofibroma, meningioma, glioma, schwannoma.
Al momento non esiste alcuna terapia medica per i tumori associati a NF2, benché sperimentazioni con agenti anti-angiogenesi, ormoni e idrossiurea siano state avviate in adulti con tumori simili.


PROGNOSI

La malattia ha un decorso cronico progressivo, per cui la prognosi dipende dal tipo di lesioni presenti.
Esiste per i pazienti NF2 un rischio di trasformazione maligna dei loro tumori e un rischio di neoplasie de novo basso ma continuativo per tutta la vita adulta.
La NF2 mostra penetranza pressocchè completa, come indicato dallo sviluppo dei tumori associati, entro i 18 anni.
L’età media a cui è diagnosticata la malattia è 20 anni. A differenza di NF1 vi è notevole omogeneità intrafamiliare con somiglianza nell’età di insorgenza e nella gravità della patologia.
Il quadro dei segni clinici può invece variare notevolmente tra famiglie.

Metodi correnti di screening delle mutazioni consentono l’identificazione delle mutazioni causali in circa l’80% degli individui affetti, con maggiore tasso di mutazioni identificate negli individui a presentazione clinica grave.
Una frazione di casi indice del 15% è costituita da mosaici con presenza della mutazione in una subpopolazione di cellule troppo bassa per essere evidenziata nel sangue periferico.
Il rischio di trasmissione può essere più basso nei mosaici negativi all’analisi mutazionale che rappresentano spesso il primo individuo affetto di una famiglia.
Il mosaicismo somatico rende anche conto della più bassa identificazione delle mutazioni nei casi sporadici.
Il mosaicismo è relativamente comune nella NF2 e può avere importanti implicazioni per la diagnosi, la prognosi e la consulenza genetica.
I Metodi di ricostruzione dell’aplotipo mediante l’utilizzo di marcatori polimorfici localizzati entro il gene NF2 permettono di identificare con alto livello di certezza lo stato di portatore nella quasi totalità degli individui testati.
Nelle famiglie con NF2 ad insorgenza precoce, i protocolli di screening clinico e molecolare devono iniziare nella prima infanzia.
L’età alla diagnosi è considerata il più forte predittore di rischio di mortalità nella NF2, probabilmente perché la crescita tumorale è più rapida nei pazienti diagnosticati in età più precoce.
Il follow-up e i test funzionali degli schwannomi vestibolari richiedono centri specializzati.
Il test audiometrico annuale è obbligatorio per i pazienti che abbiano funzionalità uditiva in uno o l’altro orecchio.
Esistono molte opzioni chirurgiche per gli schwannomi vestibolari, a differenza che per altri tumori NF2-associati con localizzazione meno uniforme.
La radiochirurgia stereotattica è stata proposta come alternativa ala chirurgia tradizionale, ma l’esposizione a radiazioni deve essere tenuta in seria considerazione.
Tutte le famiglie devono essere introdotte ai molti gruppi di supporto che esistono per le comunità con le Neurofibromatosi per avviare la sensibilizzazione al Ministero della Sanità di questa malattia rara che è importante per far sì che tutti i pazienti con NF possano finalmente avvalersi dell'esenzione dal ticket sanitario.

e-mail: a.n.f.@neurofibromatosi.org




LA TERAPIA CHIRURGICA



In ambito neurochirurgico spesso si è nella necessità di trattare i neurinomi dell'VIII nervo cranico.
Il trattamento chirurgico è giustificato per fini estetici o per tumori che causano compressione o ostruzione.
La terapia chirurgica viene praticata, con il paziente in posizione seduta, attraverso una craniotomia sub-occipitale che scopre la giunzione tra seno traverso e sigmoideo.
Successivamente viene aperta la dura madre e reclinato medialmente il cervelletto fino all’esposizione dell’angolo ponto-cerebellare occupato dalla neoplasia. Si procede di seguito alla totale rimozione della massa tumorale.
L’intervento chirurgico è caratterizzato da una percentuale di successo per quanto riguarda la conservazione della funzione uditiva e del nervo faciale inversamente proporzionale alla grandezza della lesione.
Quando, per le caratteristiche del tumore, l’integrità del faciale viene lesa è comunque possibile attuare un’anastomosi termino-terminale Ipoglosso-Faciale che permette il recupero quasi totale della funzione del nervo.
La recidiva del tumore dopo l’asportazione rappresenta un evento raro.
Sia che il neurinoma origini dal nervo vestibolare superiore o inferiore, non vi è nessuna significativa differenza né per la sintomatologia né per il trattamento.
L’intervento può essere eseguito mediante l’attuazione di una tricotomia conservativa per diminuire il disagio del paziente nel suo reinserimento sociale.





RADIOCHIRURGIA



La radiologia tradizionale trova ancora interesse nella caratterizzazione delle anomalie ossee extracraniche. La presenza di masse bilaterali dell’VIII nervo cranico, possono essere evidenziate con appropriate tecniche di immagine, quali la tomografia computerizzata o la risonanza magnetica nucleare.
La radiochirurgia stereotassica rappresenta un’ulteriore opzione per il trattamento della NF2, perché talvolta determina il blocco dell’accrescimento della massa tumorale permettendo in molti casi la conservazione della funzione uditiva e del faciale.
Il principale limite di tale terapia consiste nella mancata distruzione della massa tumorale di cui viene solo arrestato l’accrescimento in una variabile percentuale di casi; di conseguenza la sua reale efficacia, soprattutto a lungo termine, è ancora da valutare.
Spesso la radiochirurgia determina reazioni fibrotiche dei tessuti circostanti la neoplasia che, nel caso di insuccesso della terapia radiante, aumenterebbero la difficoltà chirurgica di un eventuale successivo intervento.
Tra gli effetti collaterali vanno annoverate anche lesioni degli altri nervi situati nella regione dell’angolo pontocerebellare (trigemino e nervi misti).
Per questo la radiochirurgia può essere attuata solo nei casi in cui la chirurgia sia oberata da rischi elevati (età avanzata, gravi malattie sistemiche).
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